Νέα υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης-χολικών παραγώγων με 1,2,3-τριαζολικούς συνδέτες

Thumbnail Image
Date
Authors
Περβανίδης, Κοσμάς Αλέξανδρος
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η αρτεμισινίνη είναι μια σεσκιτερπενική λακτόνη που απομονώθηκε από φυτό Artemisia annua L. και φέρει ως φαρμακοφόρο ομάδα τον 1,2,4-τριοξανικό δακτύλιο (ενδοϋπεροξειδική γέφυρα). Η ένωση αυτή χρησιμοποιείται για την θεραπεία διαφόρων μορφών ελονοσίας. Ημισυνθετικά παράγωγά της έχουν συντεθεί με στόχο τη βελτίωση της φαρμακολογικής δράσης και του φαρμακοκινητικού προφίλ της. Εκτός από την ανθελονοσιακή της δράση, η αρτεμισινίνη και τα παράγωγά της έχουν δείξει αξιοσημείωτη δραστικότητα έναντι καρκινικών σειρών. Οι αντικαρκινικές τους ιδιότητες ασκούνται με διαφόρους μηχανισμούς, όπως φερόπτωση, αναστολή κυτταρικού κύκλου και αγγειογένεσης. Τα χολικά οξέα είναι μια κατηγορία ενώσεων που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ηπατοχολική κυκλοφορία ρυθμίζοντας την απορρόφηση λιπιδίων, βιταμινών και λιπόφιλων φαρμάκων. Ανάλογα και υβριδικές ενώσεις τους έχουν αναπτυχθεί και ως θεραπευτικοί παράγοντες. Η στρατηγική του μοριακού υβριδισμού στοχεύει στη δημιουργία νέων βιοδραστικών ενώσεων που διαθέτουν βελτιωμένες φυσικοχημικές, φαρμακολογικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Υβριδικές ενώσεις που ο πυρήνας της αρτεμισινίνης συνδέεται με τον πυρήνα των χολικών οξέων έχουν δείξει τόσο ανθελονοσιακές όσο και αντικαρκινικές δράσεις. Στην παρούσα ερευνητική εργασία σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν υβριδικές ενώσεις αρτεμισινίνης χολικών οξέων μέσω συνδέτη που φέρει 1,2,3-τριαζολικό πυρήνα. Το τριαζόλιο είναι ένας πενταμελής δακτύλιος που φέρει τρία άζωτα και αποτελεί δομικό συστατικό πολλών φαρμακολογικά δραστικών ενώσεων που διαθέτουν αντιικές, ανθελονοσιακές και αντικαρκινικές ιδιότητες. Συγκεκριμένα, υβριδοποιήθηκαν δύο παράγωγα αρτεμισινίνης με βελτιωμένα φαρμακολογικά και φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά με παράγωγα χολικού οξέος μέσω χαλκοκαταλυόμενης 1,3-κυκλοπροσθήκης. Για την σύνθεση των υβριδικών μορίων 22, 24, 27, 28 τα παράγωγα αρτεμισινίνης υβριδοποιήθηκαν με την C-3 θέση του χολικού πυρήνα με συνδέτες διαφορετικού μήκους που περιέχουν 1,2,3-τριαζολικό πυρήνα. Η βιολογική δραστικότητα των ενώσεων αυτών θα αποτιμηθεί σε καρκινικές κυτταρικές σειρές. Επίσης, συντέθηκε και μια υβριδική ένωση (26) που φέρει C-3 προπαργυλικό υποκαταστάτη και θα αξιολογηθεί σε μελέτες χημικής πρωτεωμικής. Από τις αντιδράσεις κυκλοπροσθήκης ταυτοποιήθηκαν και δύο υβριδικές ενώσεις αρτεμισινίνης-χολικών οξέων (23, 25) που φέρουν τροποποιημένο πυρήνα αρτεμισινίνης.
Description
Keywords
Αρτεμισινίνη, Χολικά οξέα, 1,2,3-τριαζόλιο, Υβριδικές ενώσεις, Καρκίνος
Citation