Η μοριακή βάση & αρχιτεκτονική των νοσημάτων στο πλαίσιο ενός ολοκληρωμένου δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων (interactome) του ανθρώπου
Loading...
Date
Authors
Τσαρέ, Ευρυδίκη Πανδώρα
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Ο κύριος στόχος της ιατρικής γενετικής αφορά στην αποσαφήνιση της γενετικής βάσης των νοσημάτων. Στην προσπάθεια αυτή, στην εποχή της συστημικής και δικτυακής ιατρικής, θα μπορούσε να συμβάλλει η συνδυαστική ανάλυση των γνωστών συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια μέσω του δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων (protein interactome) του ανθρώπου. Οι πρωτεΐνες ρυθμίζουν σημαντικές κυτταρικές διεργασίες, αλλά για να επιτελέσουν το έργο τους χρειάζεται συνήθως να λειτουργήσουν συνεργατικά, μέσω αλληλεπιδράσεων και το σχηματισμό πολυπρωτεϊνικών συμπλόκων. Στο πλαίσιο αυτό, το σύνολο των βιομοριακών διεργασιών μπορεί να περιγραφεί με τη μορφή ενός δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων. Διαταραχές στη δομή και τη ρύθμιση του δικτύου αυτού έχουν συνήθως ως αποτέλεσμα την εκδήλωση νοσημάτων. Στο πλαίσιο αυτό οι στόχοι της παρούσας μελέτης είναι: (α) ο προσδιορισμός ενός υψηλής αξιοπιστίας συνόλου δεδομένων αιτιακών συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια, ώστε να χρησιμοποιηθεί ως βάση αυτής της έρευνας, (β) η προβολή των πρωτεϊνών που σχετίζονται με νοσήματα στο δίκτυο πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων του ανθρώπου και (γ) η συνδυαστική ανάλυση του πρωτεϊνικού δικτύου και των συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια για τον προσδιορισμό βιολογικών συσχετίσεων και μοριακών μηχανισμών που διέπουν τη μοριακή βάση και την αρχιτεκτονική των νοσημάτων.
Έγινε εξόρυξη αιτιακών συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια από τις βάσεις δεδομένων ΟΜΙΜ (Online Mendelian Inheritance in Man) και UniProt (Universal Protein Resource). Το τελικό σύνολο συσχετίσεων προσδιορίστηκε από την τομή των δύο πρωτογενών πηγών μετά από κατάλληλη κανονικοποίηση. Τέλος, οι συσχετίσεις συνδέθηκαν με το δίκτυο πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων της μετα-βάσης γνώσης PICKLE, η οποία έχει αναπτυχθεί από την ομάδα μας, και στην οποία καταγράφονται ~90.000 αλληλεπιδράσεις για το ~65% (~13.000 πρωτεΐνες) του πρωτεϊνώματος του ανθρώπου. Μέσω της σύνδεσης αυτής κατασκευάστηκαν και αναλύθηκαν δίκτυα νοσημάτων (diseasomes) με βάση τη σχέση των πρωτεϊνών που σχετίζονται αιτιακά με αυτά. Επίσης, μελετήθηκαν τα δίκτυα των πρωτεϊνών που σχετίζονται αιτιακά με νοσήματα, όπως προκύπτουν από την ανάλυση του δικτύου της PICKLE.
Το τελικό σύνολο αιτιακών συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια περιλαμβάνει 3198 συσχετίσεις μεταξύ 2257 γονιδίων και 3021 νοσημάτων. Αυτό σημαίνει ότι για το ~11% των γονιδίων/πρωτεϊνών του ανθρώπου υπάρχει άμεση αιτιακή συσχέτιση με γενετικά νοσήματα. Η περαιτέρω διερεύνηση αυτών των συσχετίσεων στο πλαίσιο του δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων υποδεικνύει ότι οι περισσότερες πρωτεΐνες νοσημάτων εντοπίζονται, κυρίως, στην περιφέρεια του δικτύου χαρακτηριζόμενες από μικρό αριθμό αλληλεπιδράσεων. Σε αντίθεση, οι πρωτεΐνες που θεωρούνται ζωτικής σημασίας είναι, κυρίως, κεντρικοί κόμβοι με μεγάλο αριθμό αλληλεπιδράσεων. Μεταλλάξεις σε αυτές τις πρωτεΐνες σπάνια συνδέονται με κληρονομούμενα νοσήματα, αλλά ως επί το πλείστον με νοσήματα που εκδηλώνονται σε σωματικά κύτταρα, όπως ο καρκίνος. Παρά το γεγονός ότι οι πρωτεΐνες που σχετίζονται αιτιακά με νοσήματα είναι περιφερειακοί κόμβοι στο δίκτυο πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων, όταν εξετάστηκαν οι μεταξύ τους σχέσεις, παρατηρήθηκε ότι σχηματίζουν ένα καλά συνδεδεμένο δίκτυο. Το δίκτυο αυτό παρουσιάζει μία εκθετική κατανομή παρόμοια με αυτή του ολικού δικτύου. Πρωτεΐνες που σχετίζονται με το ίδιο ή παρόμοιο νόσημα σε αυτό το δίκτυο, συνήθως, γειτνιάζουν. Επιπλέον, διακριτά μεταξύ τους νοσήματα με αλληλεπικαλυπτόμενα μοριακά μονοπάτια, μοιράζονται κάποια κλινικά χαρακτηριστικά και αντιστρόφως. Τέλος, προσδιορίστηκε ότι το ~98% των νοσημάτων σχετίζεται αιτιακά με πρωτεΐνες οι οποίες είναι το πολύ δεύτεροι γείτονες στο δίκτυο της PICLKE.
Η συνδυαστική ανάλυση ενός υψηλής αξιοπιστίας συνόλου αιτιακών συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια στο πλαίσιο του δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να συμβάλλει στην κατανόηση της μοριακής παθοφυσιολογίας των νοσημάτων, οδηγώντας στον προσδιορισμό νέων πιθανών στόχων και βιοδεικτών με στόχο τον σχεδιασμό αποτελεσματικότερων φαρμακευτικών και θεραπευτικών πρωτοκόλλων.
Description
Keywords
Συσχετίσεις γονιδίων-νοσημάτων, Δικτυακή ιατρική, Δίκτυα πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων, Δίκτυα νοσημάτων