Η μοριακή βάση & αρχιτεκτονική των νοσημάτων στο πλαίσιο ενός ολοκληρωμένου δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων (interactome) του ανθρώπου
| dc.contributor.advisor | Μοσχονάς, Νικόλαος | |
| dc.contributor.author | Τσαρέ, Ευρυδίκη Πανδώρα | |
| dc.contributor.committee | Κλάπα, Μαρία | |
| dc.contributor.committee | Πατρινός, Γεώργιος | |
| dc.contributor.other | Tsare, Eurudice Pandora | |
| dc.date.accessioned | 2019-02-28T21:50:05Z | |
| dc.date.available | 2019-02-28T21:50:05Z | |
| dc.date.copyright | 2015-11-10 | |
| dc.degree | Μεταπτυχιακή Εργασία | el |
| dc.description.abstract | Ο κύριος στόχος της ιατρικής γενετικής αφορά στην αποσαφήνιση της γενετικής βάσης των νοσημάτων. Στην προσπάθεια αυτή, στην εποχή της συστημικής και δικτυακής ιατρικής, θα μπορούσε να συμβάλλει η συνδυαστική ανάλυση των γνωστών συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια μέσω του δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων (protein interactome) του ανθρώπου. Οι πρωτεΐνες ρυθμίζουν σημαντικές κυτταρικές διεργασίες, αλλά για να επιτελέσουν το έργο τους χρειάζεται συνήθως να λειτουργήσουν συνεργατικά, μέσω αλληλεπιδράσεων και το σχηματισμό πολυπρωτεϊνικών συμπλόκων. Στο πλαίσιο αυτό, το σύνολο των βιομοριακών διεργασιών μπορεί να περιγραφεί με τη μορφή ενός δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων. Διαταραχές στη δομή και τη ρύθμιση του δικτύου αυτού έχουν συνήθως ως αποτέλεσμα την εκδήλωση νοσημάτων. Στο πλαίσιο αυτό οι στόχοι της παρούσας μελέτης είναι: (α) ο προσδιορισμός ενός υψηλής αξιοπιστίας συνόλου δεδομένων αιτιακών συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια, ώστε να χρησιμοποιηθεί ως βάση αυτής της έρευνας, (β) η προβολή των πρωτεϊνών που σχετίζονται με νοσήματα στο δίκτυο πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων του ανθρώπου και (γ) η συνδυαστική ανάλυση του πρωτεϊνικού δικτύου και των συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια για τον προσδιορισμό βιολογικών συσχετίσεων και μοριακών μηχανισμών που διέπουν τη μοριακή βάση και την αρχιτεκτονική των νοσημάτων. Έγινε εξόρυξη αιτιακών συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια από τις βάσεις δεδομένων ΟΜΙΜ (Online Mendelian Inheritance in Man) και UniProt (Universal Protein Resource). Το τελικό σύνολο συσχετίσεων προσδιορίστηκε από την τομή των δύο πρωτογενών πηγών μετά από κατάλληλη κανονικοποίηση. Τέλος, οι συσχετίσεις συνδέθηκαν με το δίκτυο πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων της μετα-βάσης γνώσης PICKLE, η οποία έχει αναπτυχθεί από την ομάδα μας, και στην οποία καταγράφονται ~90.000 αλληλεπιδράσεις για το ~65% (~13.000 πρωτεΐνες) του πρωτεϊνώματος του ανθρώπου. Μέσω της σύνδεσης αυτής κατασκευάστηκαν και αναλύθηκαν δίκτυα νοσημάτων (diseasomes) με βάση τη σχέση των πρωτεϊνών που σχετίζονται αιτιακά με αυτά. Επίσης, μελετήθηκαν τα δίκτυα των πρωτεϊνών που σχετίζονται αιτιακά με νοσήματα, όπως προκύπτουν από την ανάλυση του δικτύου της PICKLE. Το τελικό σύνολο αιτιακών συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια περιλαμβάνει 3198 συσχετίσεις μεταξύ 2257 γονιδίων και 3021 νοσημάτων. Αυτό σημαίνει ότι για το ~11% των γονιδίων/πρωτεϊνών του ανθρώπου υπάρχει άμεση αιτιακή συσχέτιση με γενετικά νοσήματα. Η περαιτέρω διερεύνηση αυτών των συσχετίσεων στο πλαίσιο του δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων υποδεικνύει ότι οι περισσότερες πρωτεΐνες νοσημάτων εντοπίζονται, κυρίως, στην περιφέρεια του δικτύου χαρακτηριζόμενες από μικρό αριθμό αλληλεπιδράσεων. Σε αντίθεση, οι πρωτεΐνες που θεωρούνται ζωτικής σημασίας είναι, κυρίως, κεντρικοί κόμβοι με μεγάλο αριθμό αλληλεπιδράσεων. Μεταλλάξεις σε αυτές τις πρωτεΐνες σπάνια συνδέονται με κληρονομούμενα νοσήματα, αλλά ως επί το πλείστον με νοσήματα που εκδηλώνονται σε σωματικά κύτταρα, όπως ο καρκίνος. Παρά το γεγονός ότι οι πρωτεΐνες που σχετίζονται αιτιακά με νοσήματα είναι περιφερειακοί κόμβοι στο δίκτυο πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων, όταν εξετάστηκαν οι μεταξύ τους σχέσεις, παρατηρήθηκε ότι σχηματίζουν ένα καλά συνδεδεμένο δίκτυο. Το δίκτυο αυτό παρουσιάζει μία εκθετική κατανομή παρόμοια με αυτή του ολικού δικτύου. Πρωτεΐνες που σχετίζονται με το ίδιο ή παρόμοιο νόσημα σε αυτό το δίκτυο, συνήθως, γειτνιάζουν. Επιπλέον, διακριτά μεταξύ τους νοσήματα με αλληλεπικαλυπτόμενα μοριακά μονοπάτια, μοιράζονται κάποια κλινικά χαρακτηριστικά και αντιστρόφως. Τέλος, προσδιορίστηκε ότι το ~98% των νοσημάτων σχετίζεται αιτιακά με πρωτεΐνες οι οποίες είναι το πολύ δεύτεροι γείτονες στο δίκτυο της PICLKE. Η συνδυαστική ανάλυση ενός υψηλής αξιοπιστίας συνόλου αιτιακών συσχετίσεων νοσημάτων με γονίδια στο πλαίσιο του δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να συμβάλλει στην κατανόηση της μοριακής παθοφυσιολογίας των νοσημάτων, οδηγώντας στον προσδιορισμό νέων πιθανών στόχων και βιοδεικτών με στόχο τον σχεδιασμό αποτελεσματικότερων φαρμακευτικών και θεραπευτικών πρωτοκόλλων. | el |
| dc.description.translatedabstract | The major objective of medical genetics concerns the elucidation of the genetic basis of the diseases. In the era of systems and network medicine, this effort could be greatly enhanced by the investigation of the known gene-disease associations in the context of the protein-protein interaction network (protein interactome) of human. Proteins are fundamental agents for the catalysis and regulation of all major cellular processes. This functionality emerges from a complex system of protein-protein interactions, the form of which can be represented as a network of intracellular molecular functional interconnectivities. Any disruption, quantitative or even qualitative, in this network will inadvertently lead to disease. In this context, the specific aims of this study are: (a) the determination of a high-quality causative gene-disease association set to be used as the basis of our investigation, (b) the projection of this dataset on the human protein interactome and (c) the analysis of the network to reveal biological associations and molecular mechanisms underlying the molecular basis and architecture of disease. Causative gene-disease associations were mined from the OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) and UniProt (Universal Protein Resource) databases. The final set of associations was determined from the intersection of the two primary sources after appropriate normalization. Finally, these associations were linked with the protein interactome provided by the meta-knowledge base PICKLE, which has been developed by our group, and records ~90.000 interactions for ~65% (~13.000 proteins) of the human proteome. Through this integrated analysis, disease networks (diseasomes) were constructed based on the relationships of their causally associated proteins. The networks of proteins causally associated with diseases were also investigated. The final gene-disease bipartite graph comprises 3198 associations between 2257 genes and 3021 diseases, meaning that for the ~11% of human genes/proteins there is a direct causal relationship with genetic diseases. The investigation of these associations in the context of the protein interactome indicates that most of the disease proteins are located mainly at the periphery of the network characterized by a small number of interactions. The proteins that are considered essential for life are, mostly, central hubs with a high number of interactions. Mutations in these proteins are rarely associated with inherited diseases, but mostly with diseases that are manifested in somatic cells, such as cancer. Despite the fact that the majority of the causative disease proteins are peripheral in the protein interactome, when examining how they interact with each other, they form a well-connected network. This network exhibits an exponential distribution similar to the interactome. Proteins associated with the same disease or similar diseases, are usually, adjacent in this network. Distinct diseases associated with overlapping molecular pathways share clinical features, and vice versa. Finally, we determined that ~98% of the diseases are causally associated with proteins that are at most second neighbors in the PICKLE interactome. The integrated analysis of a high-quality causative gene-disease association set in the context of protein interactome can further our understanding of the molecular pathophysiology of the diseases, which in turn could lead to the identification of novel potential targets and biomarkers towards the design of more effective drugs and therapeutic protocols. | el |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10889/12033 | |
| dc.language.iso | gr | el |
| dc.rights | 12 | el |
| dc.subject | Συσχετίσεις γονιδίων-νοσημάτων | el |
| dc.subject | Δικτυακή ιατρική | el |
| dc.subject | Δίκτυα πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων | el |
| dc.subject | Δίκτυα νοσημάτων | el |
| dc.subject.alternative | Gene-disease associations | el |
| dc.subject.alternative | Protein interactome | el |
| dc.subject.ddc | 616.042 | el |
| dc.title | Η μοριακή βάση & αρχιτεκτονική των νοσημάτων στο πλαίσιο ενός ολοκληρωμένου δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων (interactome) του ανθρώπου | el |
| dc.type | Thesis | el |