Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών παραγώγων αρτεμισινίνης
Loading...
Date
Authors
Πολίτη, Ελένη
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η αρτεμισινίνη, ένα φυσικό 1,2,4-τριοξανικό σεσκιτερπένιο και τα βιοδραστικά ημισυνθετικά παράγωγά της αποτελούν ορόσημο στην αντιμετώπιση της ελονοσίας, συμπεριλαμβανομένων και των φαρμακοανθεκτικών στελεχών της νόσου. Πέρα από την ανθελονοσιακή δράση, οι αρτεμισινίνες παρουσιάζουν ποικίλες βιολογικές δράσεις, όπως ενδιαφέρουσες αντικαρκινικές ιδιότητες. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, εξαιτίας της ανάπτυξης ανθεκτικότητας έναντι των αρτεμισινινικών φαρμάκων, ο Π.Ο.Υ. συνέστησε τη χρήση συνδυαστικών θεραπειών με βάση την αρτεμισινίνη (Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs). Στην προσπάθεια βελτίωσης των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της αρτεμισινίνης, έχουν συντεθεί υβριδικά μόρια αυτής με άλλες βιοδραστικές ενώσεις, τα οποία έχουν εμφανίσει βελτιωμένες ανθελονοσιακές και αντικαρκινικές ιδιότητες. Συγκεκριμένα, υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης με χολικά παράγωγα, χοληστερόλης και οιστρογονικά παράγωγα έδειξαν αξιοσημείωτες ανθελονοσιακές και κυτταροτοξικές δράσεις.
Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, η παρούσα εργασία είχε ως στόχο το σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων υβριδικών μορίων αρτεμισινίνης – χολικών παραγώγων και αρτεμισινίνης – στεροειδών. Τα χολικά οξέα αποτελούν ελκυστικά μόρια για τον σχεδιασμό υβριδικών ενώσεων, χάρη στον αμφιφιλικό χαρακτήρα τους και στη συμμετοχή τους σε φυσιολογικές λειτουργίες όπως στην εντεροηπατική κυκλοφορία. Από την άλλη μεριά, παράγωγα στεροειδών ορμονών χρησιμοποιούνται συχνά ως μόρια φορείς κυτταροτοξικών παραγόντων, λόγω των πολλαπλών φαρμακολογικών ιδιοτήτων τους και της εκλεκτικής δράσης τους.
Στα πλαίσια της παρούσας μελέτης, συντέθηκαν εννέα νέα υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης – στεροειδών και οκτώ νέα υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης–χολικών παραγώγων, εκ των οποίων, οι εννέα πρώτες ενώσεις εξετάστηκαν για την πιθανή in vitro αντιλευχαιμική δράση τους, ενώ η αξιολόγηση της κυτταροτοξικής δράσης των υπολοίπων οκτώ υβριδίων βρίσκεται ακόμα σε εξέλιξη. Οι υβριδικές ενώσεις αρτεμισινίνης – στεροειδών μελετήθηκαν έναντι των λευχαιμικών κυτταρικών σειρών CCRF-CEM και CEM/ADR500. Η μελέτη της σχέσης χημικής δομής–βιολογικής δραστικότητας έδειξε ότι οι τροποποιήσεις στον Β-δακτύλιο του στεροειδικού πυρήνα επηρέασαν αρνητικά την αντιλευχαιμική δράση των ενώσεων, ενώ οι τροποποιήσεις στον D-δακτύλιο είχαν μικρότερη επίδραση στη δραστικότητά τους. Τα περισσότερα υβριδικά μόρια παρουσίασαν υψηλότερη κυτταροτοξική δράση σε σχέση με την αρτεμισινίνη (1), το αρτεσουνικό οξύ (6) και τη δοξορουβικίνη έναντι των δύο λευχαιμικών κυτταρικών σειρών. Το υβρίδιο ΕΡ-02 αποδείχθηκε η πιο δραστική ένωση έναντι και των δύο κυτταρικών σειρών και αποτελεί έναν υποψήφιο αντιλευχαιμικό παράγοντα που χρήζει περαιτέρω μελέτης.
Description
Keywords
Αρτεμισινίνη, Υβριδικά μόρια, Στεροειδή, Χολικό οξύ, Αντικαρκινική δράση, Λευχαιμία