Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών παραγώγων αρτεμισινίνης
| dc.contributor.advisor | Φουστέρης, Μανώλης | |
| dc.contributor.author | Πολίτη, Ελένη | |
| dc.contributor.committee | Φουστέρης, Μανώλης | |
| dc.contributor.committee | Νικολαρόπουλος, Σωτήριος | |
| dc.contributor.committee | Πάϊρας, Γεώργιος | |
| dc.contributor.other | Politi, Eleni | |
| dc.date.accessioned | 2020-06-22T13:00:45Z | |
| dc.date.available | 2020-06-22T13:00:45Z | |
| dc.date.copyright | 2019-06 | |
| dc.degree | Μεταπτυχιακή Εργασία | el |
| dc.description.abstract | Η αρτεμισινίνη, ένα φυσικό 1,2,4-τριοξανικό σεσκιτερπένιο και τα βιοδραστικά ημισυνθετικά παράγωγά της αποτελούν ορόσημο στην αντιμετώπιση της ελονοσίας, συμπεριλαμβανομένων και των φαρμακοανθεκτικών στελεχών της νόσου. Πέρα από την ανθελονοσιακή δράση, οι αρτεμισινίνες παρουσιάζουν ποικίλες βιολογικές δράσεις, όπως ενδιαφέρουσες αντικαρκινικές ιδιότητες. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, εξαιτίας της ανάπτυξης ανθεκτικότητας έναντι των αρτεμισινινικών φαρμάκων, ο Π.Ο.Υ. συνέστησε τη χρήση συνδυαστικών θεραπειών με βάση την αρτεμισινίνη (Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs). Στην προσπάθεια βελτίωσης των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της αρτεμισινίνης, έχουν συντεθεί υβριδικά μόρια αυτής με άλλες βιοδραστικές ενώσεις, τα οποία έχουν εμφανίσει βελτιωμένες ανθελονοσιακές και αντικαρκινικές ιδιότητες. Συγκεκριμένα, υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης με χολικά παράγωγα, χοληστερόλης και οιστρογονικά παράγωγα έδειξαν αξιοσημείωτες ανθελονοσιακές και κυτταροτοξικές δράσεις. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, η παρούσα εργασία είχε ως στόχο το σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων υβριδικών μορίων αρτεμισινίνης – χολικών παραγώγων και αρτεμισινίνης – στεροειδών. Τα χολικά οξέα αποτελούν ελκυστικά μόρια για τον σχεδιασμό υβριδικών ενώσεων, χάρη στον αμφιφιλικό χαρακτήρα τους και στη συμμετοχή τους σε φυσιολογικές λειτουργίες όπως στην εντεροηπατική κυκλοφορία. Από την άλλη μεριά, παράγωγα στεροειδών ορμονών χρησιμοποιούνται συχνά ως μόρια φορείς κυτταροτοξικών παραγόντων, λόγω των πολλαπλών φαρμακολογικών ιδιοτήτων τους και της εκλεκτικής δράσης τους. Στα πλαίσια της παρούσας μελέτης, συντέθηκαν εννέα νέα υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης – στεροειδών και οκτώ νέα υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης–χολικών παραγώγων, εκ των οποίων, οι εννέα πρώτες ενώσεις εξετάστηκαν για την πιθανή in vitro αντιλευχαιμική δράση τους, ενώ η αξιολόγηση της κυτταροτοξικής δράσης των υπολοίπων οκτώ υβριδίων βρίσκεται ακόμα σε εξέλιξη. Οι υβριδικές ενώσεις αρτεμισινίνης – στεροειδών μελετήθηκαν έναντι των λευχαιμικών κυτταρικών σειρών CCRF-CEM και CEM/ADR500. Η μελέτη της σχέσης χημικής δομής–βιολογικής δραστικότητας έδειξε ότι οι τροποποιήσεις στον Β-δακτύλιο του στεροειδικού πυρήνα επηρέασαν αρνητικά την αντιλευχαιμική δράση των ενώσεων, ενώ οι τροποποιήσεις στον D-δακτύλιο είχαν μικρότερη επίδραση στη δραστικότητά τους. Τα περισσότερα υβριδικά μόρια παρουσίασαν υψηλότερη κυτταροτοξική δράση σε σχέση με την αρτεμισινίνη (1), το αρτεσουνικό οξύ (6) και τη δοξορουβικίνη έναντι των δύο λευχαιμικών κυτταρικών σειρών. Το υβρίδιο ΕΡ-02 αποδείχθηκε η πιο δραστική ένωση έναντι και των δύο κυτταρικών σειρών και αποτελεί έναν υποψήφιο αντιλευχαιμικό παράγοντα που χρήζει περαιτέρω μελέτης. | el |
| dc.description.translatedabstract | Natural 1,2,4-trioxane sesquiterpene, artemisinin and its bioactive semi-synthetic derivatives, have been proved a milestone in the treatment of malaria, including multidrug resistant strains of the disease. Besides the antimalarial effects, artemisinins exhibit a broad range of biological activities, such as interesting antitumor properties. Nevertheless, in recent years, due to the development of resistance to artemisinin –based drugs in some regions of the world, the WHO has recommended artemisinin –based combination therapies (ACTs). In an effort to improve the pharmacological activities of artemisinin, various hybrid molecules, which combine artemisinin with other antimalarial drugs or bioactive compounds, have been developed as promising antimalarial and anticancer agents. Specifically, artemisinin hybrids incorporating bile acid, cholesterol and estrogen moieties have shown significant antimalarial and cytotoxic properties. Notably, bile acids are attractive tools for drug design, due to their amphiphilic character and participation in various physiological activities, such as the enterohepatic circulation. On the other hand, steroid hormone derivatives have been used as carrier molecules of cytotoxic agents, due to their multiple pharmacological properties and selective activity. In the present study, nine artemisinin-steroid hybrid molecules were synthesized and tested on their in vitro antileukemic activity. Furthermore, eight artemisinin – bile acid hybrids were generated, but the evaluation of their cytotoxic activity is still in progress. The new artemisinin hybrid molecules which incorporate steroidal moieties were evaluated for their antileukemic activity against the CCRF-CEM and the CEM/ADR500 cancer cell lines. The structure activity relationship study indicated that modifications on the B-ring of the steroidal skeleton affected efficacy of the new compounds, whereas modifications on the D-ring were of minor importance. Most hybrid molecules proved more active against both cell lines than artemisinin (1), artesunic acid (6) and doxorubicin. Hybrid EP-02, which proved the most potent compound against both cell lines, may serve as a promising antileukemic agent suitable for further study. | el |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10889/13510 | |
| dc.language.iso | gr | el |
| dc.rights | 12 | el |
| dc.subject | Αρτεμισινίνη | el |
| dc.subject | Υβριδικά μόρια | el |
| dc.subject | Στεροειδή | el |
| dc.subject | Χολικό οξύ | el |
| dc.subject | Αντικαρκινική δράση | el |
| dc.subject | Λευχαιμία | el |
| dc.subject.alternative | Artemisinin | el |
| dc.subject.alternative | Hybrids molecules | el |
| dc.subject.alternative | Steroids | el |
| dc.subject.alternative | Cholic acid | el |
| dc.subject.alternative | Anticancer activity | el |
| dc.subject.alternative | Leukemia | el |
| dc.subject.ddc | 615.19 | el |
| dc.title | Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών παραγώγων αρτεμισινίνης | el |
| dc.title.alternative | Design and synthesis of new artemisinin hybrid molecules | el |
| dc.type | Thesis | el |